Ha conseguito il dottorato in Diritto delle comunità europee e nel 1990 è diventato ricercatore e poi segretario generale dell’Arel (Agenzia di ricerche e legislazione). Nel 1996 è stato nominato segretario generale del Comitato per l’euro al Ministero del Tesoro; nel corso del primo governo D’Alema ha ricoperto l’incarico di ministro per le Politiche Comunitarie (1998), mentre nel corso del secondo è stato ministro dell’Industria, Commercio e Artigianato (2000), incarico che ha conservato anche durante il successivo governo Amato. Nel 2001 è stato eletto deputato per la prima volta per le fila della Margherita, poi rieletto nelle legislature successive nelle fila del Partito democratico. Il 24 aprile 2013 il presidente della Repubblica Napolitano gli ha conferito l’incarico di formare un nuovo governo. Il 14 febbraio dello stesso anno ha rassegnato le proprie dimissioni irrevocabili dall'esecutivo da lui presieduto, a seguito della deliberazione assunta il giorno precedente dalla Direzione Nazionale del Partito democratico a favore di un mutamento della compagine governativa. Nel 2021 è stato eletto segretario del PD dall'Assemblea nazionale del partito, dopo le dimissioni di Nicola Zingaretti.
Nel 2023 è stato sostituito alla guida del PD da Elly Schlein, vincitrice delle primarie del partito, alle quali Letta non si è candidato. Nello stesso anno il Consiglio dell'Unione Europea lo ha incaricato di redigere un rapporto strategico sul mercato unico.